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Tipo do documento: Dissertação
Title: Preparação e caracterização de dispersões sólidas de deferasirox obtidas por extrusão a quente para aumento da solubilidade
Other Titles: Preparation and characterization of deferasirox solid dispersions obtained by hot melt extrusion for increased solubility
Autor: Lira, Vanessa 
Primeiro orientador: Fariña , Luciana Oliveira de
Primeiro membro da banca: Fariña , Luciana Oliveira de
Segundo membro da banca: Dragunski , Douglas Cardoso
Terceiro membro da banca: Melo , Eduardo Borges de
Resumo: O Deferasirox (DFX) é um potente quelante de ferro oral, comercializado em todo o mundo como terapia de primeira linha para a sobrecarga de ferro relacionada à transfusão de sangue, em pacientes adultos e pediátricos (2 anos de idade ou mais). O DFX comercial apresenta baixa solubilidade e velocidade de dissolução lenta em água, principais limitações na obtenção de uma biodisponibilidade oral adequada. Sendo assim, observa-se a necessidade de se buscar novas alternativas que promovam melhoria na solubilidade do DFX, bem como, na sua taxa de dissolução. A extrusão por fusão a quente, mais conhecida por seu nome em inglês hot melt extrusion (HME), representa uma tecnologia para a fabricação de dispersões sólidas, amplamente utilizada, para mitigar problemas relacionados à solubilidade. O polímero Soluplus® (SLP) foi selecionado para o estudo, baseado na sua capacidade de impedir a recristalização do insumo farmacêutico ativo (IFA) e, principalmente, devido à baixa temperatura de transição vítrea, que permite que o IFA seja submetido a temperaturas de processo menores, evitando a degradação. Este excipiente foi projetado para ser usado na extrusão por fusão a quente, solubilizando ativos pouco solúveis em água, com consequente aumento da sua biodisponibilidade. Inicialmente, os componentes individuais foram caracterizados por análises térmicas, físico-químicas e óptica. Misturas físicas do fármaco e polímero foram preparadas e submetidas a um estudo para avaliar a capacidade de solubilização entre DFX e SLP, por meio da técnica de film casting, a fim de escolher as melhores proporções para teste na extrusora. As proporções 90:10, 75:25 e 60:40 (polímero: ativo) foram submetidas ao processo de extrusão a quente, conduzido em extrusora dupla rosca. O material extrusado foi caracterizado por análises térmicas, físico-químicas, instrumentais e óptica. A proporção 75:25 (DFXHME 75:25) obteve os melhores resultados, tanto em processo quanto nas etapas analíticas. Portanto, ensaios de dissolução e avaliação quantitativa da solubilidade entre DFX e DFXHME 75:25 foram realizados, indicando melhoria da solubilidade em meio tampão fosfato de potássio (TFP) pH 6,8. No ensaio de dissolução, a porcentagem de liberação de DFXHME 75:25 atingiu aproximadamente 95% (~23,6 mg) em 10 minutos, enquanto o DFX puro foi de apenas 43,2% (~10,8 mg). Já no ensaio para avaliação quantitativa da solubilidade, a diferença entre o DFXHME 75:25 e o DFX puro foi de 2,047 mg/mL, representando ~98% no aumento da solubilidade do IFA quando extrusado. Adicionalmente, tal proporção foi avaliada por meio de difratometria de raios-X, após 9 meses de estabilidade em temperatura ambiente e 6 meses em condição acelerada, obtendo resultados positivos relativos à amorfização do fármaco. Dessa forma, o processo de extrusão a quente com o SLP mostrou-se uma alternativa viável e eficiente para proporcionar o aumento da solubilidade e velocidade de dissolução do DFX, mediante a obtenção de uma dispersão sólida amorfa estável.
Abstract: Deferasirox (DFX) is an oral iron chelator potent used worldwide as first-line therapy for iron overload related to blood transfusion in adult and pediatric patients (2 years of age or older). Commercial DFX has low solubility and slow dissolution rates in water that limit the attainment of an adequate oral bioavailability. Thus, it is observed the need to find new alternatives that promote improvement in the solubility of DFX, as well as its dissolution rate. Hot melt extrusion is a widely used solid dispersion manufacturing technology to mitigate problems related to solubility. The polymer Soluplus® (SLP) was selected for the study, based on its ability to prevent the recrystallization of the active pharmaceutical ingredient (API) and mainly by the low glass transition temperature, which allows the API to be submitted to lower process temperatures, avoiding degradation. This excipient is designed to be used in hot melt extrusion, solubilizing poorly water-soluble actives, with consequent increase in its bioavailability. Initially, the individual components were characterized by thermal, physicochemical and optical analysis. Physical mixtures of the drug and polymer were prepared and subjected to a study to evaluate the solubility capacity between DFX and SLP by means of the film casting technique in order to choose the best proportions for testing in the extruder. The proportions 90:10, 75:25 and 60:40 (polymer: active) were subjected to the hot melt extrusion (HME) process, conducted in a twin screw extruder. The extruded material was characterized by thermal, physical-chemical, instrumental and optical analysis. The proportion 75:25 (DFXHME 75:25) obtained the best results, both in process and in the analytical stages. Therefore, dissolution tests and quantitative assessment of the solubility between DFX and DFXHME 75:25 were performed, indicating improvement of solubility in potassium phosphate buffer (PPB) pH 6.8. In the dissolution tests, the release percentage of DFXHME 75:25 reached approximately 95% (~23.6 mg) in 10 minutes, while pure DFX was only 43.2% (~10.8 mg). Already in the test for quantitative assessment of solubility, the difference between DFXHME 75:25 and pure DFX was 2.047 mg/mL, representing ~98% increase in API solubility when extruded. Additionally, this proportion was evaluated by X-Ray diffractometry after 9 months of stability at room temperature and 6 months under accelerated conditions, obtaining positive results regarding the amorphization of the drug. Thus, the HME technology with SLP proved to be a viable and efficient alternative to provide increased solubility and dissolution rate of DFX by obtaining a stable amorphous solid dispersion.
Keywords: Chave
Film casting
Solubilidade
Perfil de dissolução
Soluplus
Dissolution rate
Film casting
Solubility
Soluplus
CNPq areas: CIENCIAS DA SAUDE::FARMACIA
Idioma: por
País: Brasil
Publisher: Universidade Estadual do Oeste do Paraná
Sigla da instituição: UNIOESTE
Departamento: Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas
Program: Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas
Campun: Cascavel
Citation: LIRA, Vanessa. Preparação e caracterização de dispersões sólidas de deferasirox obtidas por extrusão a quente para aumento da solubilidade. 2019. 114 . Dissertação( mestrado em Ciências Farmacêuticas) - Universidade Estadual do Oeste do Paraná, Cascavel, 2019.
Tipo de acesso: Acesso Aberto
Endereço da licença: http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/
URI: http://tede.unioeste.br/handle/tede/4604
Issue Date: 6-Aug-2019
Appears in Collections:Mestrado em Ciências Farmacêuticas (CVL)

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