@MASTERSTHESIS{ 2022:1699798113, title = {ESTUDO in sílico VISANDO A IDENTIFICAÇÃO DE POTENCIAIS AGENTES ANTI-SARS-CoV-2}, year = {2022}, url = "https://tede.unioeste.br/handle/tede/6674", abstract = "No final do ano de 2019, o mundo viu surgir uma nova ameaça denominada Covid-19. No momento, contabilizam-se mais de 600 milhões de casos confirmados da doença em todo o mundo, sendo mais de 30 milhões só no Brasil. Apesar da desaceleração devido à vacinação, o número de casos continua crescendo. Além disso, esta doença não impactou apenas nas questões relacionadas à saúde pública, mas também nos aspectos econômicos e políticos no cenário mundial. Neste contexto, e observando a importância de ações voltadas para o combate ao Covid-19, o presente trabalho visa contribuir para o avanço de pesquisas voltadas ao desenvolvimento de fármacos antivirais para o tratamento da infecção causada pelo SARS CoV-2 através da aplicação de ferramentas de Planejamento de Fármacos Auxiliado por Computador. Tendo em vista a atual situação de pandemia, com o risco de surgimento de novas variantes, assim como de variantes fármaco-resistentes, existe uma urgência para o desenvolvimento de novos fármacos eficientes para o tratamento da COVID-19. Assim, o objetivo deste trabalho foi desenvolver um modelo preditivo para atividade biológica QSAR 2D e aplicá-lo na intenção de prospectar novas entidades químicas com potencial para o desenvolvimento de fármacos capazes de inibir a Protease Principal (Mpro) do SARS-CoV-2. Na segunda fase do estudo, o objetivo foi realizar uma triagem virtual baseada em farmacóforo. Assim, novas moléculas que apesentassem a capacidade de ligarem-se ao receptor da Mpro foram buscadas de forma que inibissem a protease, bem como previssem propriedades ADME destes compostos, e os submetessem à equação de predição desenvolvida na primeira fase deste trabalho para verificar atividade biológica in silico. Para realizar a primeira etapa da pesquisa, foram utilizados 32 compostos derivados dos antivirais boceprevir e telaprevir, relatados como inibidores seletivos da Mpro, com atividade experimental obtida in vitro. Os modelos foram desenvolvidos com o auxílio dos programas Chem Scketch/ACDlabs, Hyper Chem 7.0, QSAR modelin, Xternal Validation e Euclidian 1.0. Para a segunda etapa, os programas e servidores utilizados foram Pharmit, utilizado para realizar a configuração do fármacóforo e triagem virtual de novos compostos com potencial de inibição da Mpro; o servidor SwissSimilarity para executar a avaliação das propriedades ADME; Open Babel, utilizado com um programa auxiliar na geração de arquivos compatíveis com o software PyRx/AutoDock Vina; o software Discovery Studio 2021 Client, utilizado para gerar as interações e os arquivos de entrada para execução da etapa de ancoramento molecular, bem como para visualização das imagens geradas com o PyRx; e, por fim, os softwares PyRx/AutoDock Vina e Euclidian 1.0, os quais utilizamos respectivamente para realizar o procedimento de ancoragem molecular e para a avaliação do domínio de aplicabilidade das moléculas selecionadas ao final do estudo. O modelo QSAR 2D proposto passou em etapas de validação interna e externa e mostrou-se significativo e útil para realizar a predição de novos compostos contemplados dento do seu domínio de aplicabilidade. A metodologia validada para o ancoramento molecular apresentou uma boa capacidade de detectar a melhor conformação de encaixe do inibidor na protease, com um RSMD de 0,0%. De modo geral, os 7 compostos hits finais deste trabalho apresentaram uma boa energia de ligação, demonstrando que as moléculas possuem a capacidade de interação semelhante aos compostos de referência deste estudo. No que diz respeito à energia de ligação à Mpro, interações principais e resíduos de aminoácidos que participam deste processo, embora apenas os compostos 6 e 4 tenham sua avaliação de atividade biológica in sílico predita com um modelo QSAR 2D que as representa, não descarta-se o potencial de desenvolvimento para os demais compostos hits avaliados no estudo, já que eles apresentaram energias próximas, ou até melhores do que os compostos para os quais foi possível aplicar o modelo de predição QSAR 8 2D. Assim, bons perfis de interação e de complementariedade no receptor da Mpro e boa adequação aos parâmetros de avaliação rápida de biodisponibilidade oral foram notados na avaliação simplificada de ADME. A maior parte dos compostos hits finais deste estudo demonstraram interagir com a Mpro através dos principais resíduos de aminoácidos envolvidos na inibição da atividade catalítica desta protease, o que sugere um bom potencial para inibir a proteína na avaliação experimental de estudos futuros", publisher = {Universidade Estadual do Oeste do Paraná}, scholl = {Programa de Pós-Graduação em Ciências Farmacêuticas}, note = {Centro de Ciências Médicas e Farmacêuticas} }